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首創口服胰島素奈米載體，為糖尿病患帶來一線希望──宋信文 |
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| 作者：黃奕瀠 |
二○○七年，一位焦急的母親打電話到清大化工系教授宋信文（清華大學化工系講座教授、生物醫學工程研究所所長）的辦公室，說她七歲的兒子因先天性糖尿病，一天要打三次針，滿手都是針孔。打針對大人來講都不容易，何況是小孩，那位母親看在眼裡痛在心裡，哀求宋信文讓她的孩子吃口服胰島素。「可是，這項研究還沒經過美國食品及藥物管理局的大型動物實驗與人體試驗，怎麼可能給他吃呢？」宋信文既不忍又無奈。
那一年，宋信文的團隊在《生物巨分子》（Biomacromolecules）期刊上刊登一篇〈口服奈米蛋白質藥物制放載體〉研究論文，這項由宋信文擔任計畫總主持人，國家衛生研究院副研究員陳炯東、萬能科技大學教授糜福龍、清大化工系助理教授湯學成等人共同參與的口服胰島素研究成果，似乎為全球兩億名糖尿病患者帶來福音，將來不僅可免去一天打三次針的麻煩與痛苦，也方便攜帶藥劑。消息一出，英國國家廣播公司、美國福斯電視網及蘋果日報等國內外媒體爭相報導，讓病患和家屬燃起新的希望。
如何讓蛋白質藥物逃過胃液和酵素的分解消化？
這項研究於二○○六年參與奈米國家型計畫，之前經過兩、三年的醞釀與準備，如同其他的科學研究，從發想到完成，也是步步艱難。「我們從一開始就想研究口服蛋白質的技術，這並不是突然發現的。但真正要做什麼，一開始不清楚，都是靠後來一步步摸索得來的，往往因為一個發現，就繼續發展下去。」
備受肯定的口服胰島素技術發想，源於生活經驗。「我們日常生活中接觸最多的藥物投遞方式，就是口服，有些是一種藥一個藥錠，有些則是像感冒藥康得六百，一個膠囊裡面包含許多小顆粒。採口服方式的，都是穩定性高、分子較小的藥物。但是現在比較新的藥物，有不少都是所謂的大分子藥物，也就是蛋白質，因為分子量很大以及結構問題，無法口服而經由小腸吸收，只能藉由其他途徑。」宋信文表示，除了口服外，日常生活中另一種普遍的藥物投遞方法就是打針，不過即便是大人，也不太願意選擇針劑治療，如果有選擇，當然還是希望選擇口服藥物。
具有醫學工程背景的宋信文，特別專攻「藥物制放」這個子領域，亦即以工程方式解決無法以口服投遞藥物的問題。「例如胰島素是分子量很大的蛋白質，無法由小腸吸收，所以我們研究一種異於傳統給藥的方式，使用一些材料，幫助藥物的吸收和投遞。」宋信文說，這正是所謂「生醫材料」的一個領域，除了比較常聽到的另一個領域，即製作人工血管、人工瓣膜或者美容時墊高鼻樑的材料等，「藥物制放」則是研發有別於傳統口服的藥物投遞方式，包括鼻腔吸入的氣喘藥、撒隆巴斯之類的皮膚貼劑，甚至將癌症的標靶藥物送到目標組織的載具等等，都需要研究適當的材料幫助控制和施放藥物。
口服胰島素的概念，基本上是運用奈米微粒去包裹胰島素，並使這種微粒會隨著環境的酸鹼程度改變形狀，而後釋出藥物。這類奈米微粒，主要都是用來包裹蛋白質之類的藥物，這是因為我們體內最主要消化蛋白質的地方是胃部，「胃壁會分泌鹽酸幫助消化，還有蛋白?把蛋白質分解成小分子。」宋信文解釋，胰島素若經過胃酸破壞、酵素切割的話，就失去效果了，所以必須設想一個方法，能夠使胰島素避開胃酸和酵素的破壞，順利到達小腸。但就算蛋白質到了小腸，又因分子太大，而且是親水性的分子，無法受到小腸吸收，「我們人體的細胞膜是屬於疏水性的，所以親水性的大分子無法直接通過細胞膜。」
▲奈米微粒的組成與構型示意圖。宋信文提供。
▲綠色是細胞之間的緊密連接蛋白，藍色是細胞核。右圖可以看到幾丁聚醣奈米
微粒使緊密連接蛋白朝細胞質內收縮，因而開啟細胞之間的通道。宋信文提供。
以奈米材料包裹藥物，把胰島素巧妙運送到血液內
遇到難關就得一個一個解決，宋信文的研究團隊試想：「能不能從細胞與細胞之間的通道（paracellular pathway）通過呢？」但是細胞與細胞之間又有類似閘門一樣的蛋白質掌管通道，稱為「緊密連結蛋白」（tight junction），因此必須把這種蛋白質打開、讓藥物通過，再讓蛋白質關起來恢復原狀。這是非常大的挑戰。
甲殼素（chitin）就是打開這個開關的鑰匙。「人們對甲殼素可能不陌生，會在廣告中聽到吃完大餐之後趕快吃甲殼素，因為它可以吸附油脂，到達小腸後，油脂就不會受到小腸吸收，而是讓甲殼素帶著通過腸道，排出體外，於是可以減肥。」由過去研究得知，甲殼素有一種衍生物「幾丁聚醣」（chitosan）可以把細胞與細胞之間的「緊密連結蛋白」打開；一旦移除幾丁聚醣，緊密連結蛋白又會重新關起來。於是宋信文的研究團隊決定用幾丁聚醣這種高分子材料，當做包裹胰島素所用的奈米材質之一。
不過幾丁聚醣分子帶有正電，無法只用幾丁聚醣來包裹藥物，因此研究團隊花費一番工夫，找到另一個帶負電的高分子材料「聚麩胺酸」（poly-γ- glutamic acid, γ-PGA），「我們將負電分子的水溶液倒進正電分子的水溶液裡，攪拌後，兩種分子會抓在一起，成為奈米尺度的小顆粒，」宋信文詳細解釋，在這混和的過程中，也將蛋白質藥物放進去，於是兩種分子抓在一起的時候，也會將藥物抓進去，形成包裹藥物的奈米小顆粒。「我們把胰島素用螢光分子做標示，在顯微鏡下觀察，可以看到幾丁聚醣把緊密連結蛋白打開，然後看到一顆一顆的螢光小顆粒通過細胞與細胞之間，表示真的有用。」
接下來，研究團隊以糖尿病的老鼠做實驗，測試包了胰島素的口服奈米微粒是否可以降低血糖濃度。糖尿病患者因為胰島素分泌不足，無法將血液中的糖分代謝吸收，因此必須施打針劑胰島素讓血糖降低。「一般的做法是三餐之前都要打針，大概吃飯之前半個小時打針，所以每天都要打三次，要吃消夜的話還要打第四次，真的是很痛啊。」宋信文說，皮下注射的胰島素是直接進入血液內，因此效果很快，可以讓血糖立刻降低，但代謝也快，胰島素濃度很快就下降，所以三餐都要施打。「我們研發的口服胰島素則是包在奈米微粒裡面，透過口服的方式，要先經過食道、胃再到小腸，然後通過小腸黏膜細胞之間的通道吸收進體內，再擴散到血液中，所以胰島素吸收的速度比較慢，不過作用的時間拉得比較長。」
▲運用共軛焦顯微鏡，觀察帶有螢光標定的奈米微粒作用於人類腸細胞的情形。第一橫排是上皮細胞的表層，
最右上圖可見到奈米微粒的所有成分重疊在一起，形成白色小點，表示奈米微粒仍保持穩定。隨著觀察深度增
加（第二到第四橫），白色小點漸漸消失，但仍可看到胰島素的紅色螢光訊號出現在細胞間隙。宋信文提供。
醫學工程等於是醫學和材料工程之間的橋梁
口服胰島素若能成功問世，不啻為生物醫學領域的一大成就，可以大大減輕病患的負擔。而除了胰島素之外，宋信文的研究團隊也嘗試研究其他蛋白質、醣類分子和核酸分子的口服方式，例如也靠施打針劑治療骨質疏鬆症的抑鈣素（calcitonin），還有無法口服、只能靜脈注射的血栓治療藥劑肝素（heparin）等。對宋信文來說，這正是醫學工程必須達到的成果。
「醫學工程的發展只有十五到二十年的歷史，是一個比較新的工程領域。」宋信文大學時代念的是化工系，到美國讀研究所時，醫學工程才剛開始發展，全美國不過三個研究所，現在起碼有一百五十到兩百所左右了。醫學工程，顧名思義是如橋梁一般，連結了醫學和工程，而宋信文的專長是其中的生醫材料，「日常生活中接觸得比較多的，像是人工心臟、人工血管、人工骨骼、洗腎機等等，基本上設計這些材料的人，很明顯的不是醫學背景的人，而是具有工程背景。」
既是作為醫學和材料工程間的橋梁，跨領域溝通和合作也就是必須的。例如除了研究新的藥物制放管道，宋信文也研究生物組織層級的醫學工程，「這也一定要和醫師合作，做出來的東西才有意義，所以當然要跨領域。」目前宋信文與台中榮民總醫院心臟外科主任張燕合作，希望能讓心肌梗塞患者壞死的心肌組織保有心臟原本的功能。心臟最主要的功能就是收縮、舒張，像一個幫浦，把血液打到我們的全身，輸送養分和氧氣。但是心肌梗塞之後，心肌細胞壞死，就失去作為幫浦的功能了，「所以我們想讓壞死的心肌細胞能再保有一些收縮、舒張的能力，主要是打入幹細胞，改善心肌細胞的功能，但是要把幹細胞打進去，就要用到一些特殊的材料才能達成。」目前宋信文研發出各種材料，像是細胞片、細胞球體、多孔性球體等各種形式，希望能找到最好的幹細胞注射方式。
「我們是工程的背景，原本生物學讀得不多，所以一邊做研究，一邊要學習生命科學相關知識。」宋信文表示，他的學生會去生命科學系學習基礎生物課程，有時也得懂得一些病理知識，「工學院的我們到底懂什麼呢？其實就是化學，所有的材料都和化學相關；我們還得懂一些工程援例，因為像是人工血管、人工瓣膜這些生醫材料，在製造過程當中需要一些工程方面的實務經驗。所以醫學工程當然是個跨領域的研究範疇。」
但不同領域之間，溝通上難免有困難。「理工背景的人講求的是邏輯，就是想要了解為什麼是這樣、這件事情為什麼會發生、問題在哪裡、如何去解決等，都有一套思路，不是亂槍打鳥。」宋信文回想和醫師合作的經驗中，醫師的訓練過程比較講求實際應用，較不重視邏輯推理，也較少熱中於創新，「但研究就是要做創新的東西，不可能著力於課本或文獻上早已有的東西，那在研究上沒有什麼價值。」不過兩方的合作，可以讓研究導向的主題激盪出實際的應用方向，是雙方都很期待的收穫。
而與生物科學家的合作，同樣也有需要磨合的地方。宋信文認為，醫學工程的最終目的是要有產品可以應用，在乎的是應用價值，而生物科學專業領域則是著重於研究，可能研究生涯的三、四十年期間，觀看的都是細小之處。「比方說一個細胞，他們會深入追問，為什麼會有這樣的行為表現、為什麼有些東西會致癌、為什麼正常的細胞會變成癌細胞等等，他們一輩子可能都在研究這個過程，這麼微小的範圍，但是裡面有很多的學問。」醫學工程學者則不會看這麼細的東西，只想看到最後的結果，宋信文笑著舉例，他認為做標靶治療時，只要能區別癌細胞和正常細胞就好了，「但生物科學家會抱怨，怎麼都不重視細節？都沒有了解其中的過程？而我們看他們做的東西，則是覺得怎麼都看不到應用的價值？」這是教育訓練方式不同所致，合作過程中必須彼此體諒，找到最大的共通點。
▲藉由正子斷層掃描以及放射性顯影劑（左圖是68Ga、右圖則是18F-FDG），可觀察到
口服奈米微粒投遞的胰島素能夠有效受到身體吸收，進入血液循環系統（M、K、B），
並促進葡萄糖受到肌肉細胞（FL、HL）利用，達到控制血糖的效果。宋信文提供。
以奈米技術投送藥物，提高藥效並降低副作用
奈米時代來臨後，宋信文認為，在生醫材料領域中，比較能夠應用奈米技術的便是藥物制放，例如癌症的標靶治療是一個值得投入的領域。「若要提升標靶治療的效果，就會牽涉到藥物制放的方式，例如在載具的表面接上一些能夠認得癌細胞的化學分子，讓這些分子去辨識癌細胞，所以這些載具微粒通常做成奈米尺寸。」
一般的化療藥物都是小分子，經過靜脈注射後會跑遍全身，所有健康細胞都會受到影響，但真正投遞到癌組織的藥量只剩下一點點。標靶治療則利用癌組織的一個特性：癌組織長得很快，是因為新生血管的細胞間隙比較大，養分和氧氣很容易傳入組織，所以癌細胞長得很快。「於是我們做的標靶治療，是將藥物包裹在相對大的奈米微粒內。它們經過正常的血管壁的時候，細胞之間的縫隙顯得太小了，無法通過，但是癌組織新生血管的細胞間隙夠大，奈米微粒可以進去。這樣的好處是，我們的藥物制放系統在正常的微血管裡放不出來，只有到了癌組織才可以釋放出來，也就不會影響正常細胞了。」
在口服奈米藥物的研究方面，宋信文常常對學生說，很希望能做出全世界第一個口服胰島素技術；這當然還可以應用於其他蛋白質藥物，但一般大眾比較容易接觸到糖尿病，口服胰島素可以造福的患者非常多。宋信文表示，隨著人類壽命的延長，人老到某個程度後，糖尿病的比例提高很多；目前全世界的糖尿病患約有兩億名，隨著高齡化社會來臨，未來十年病患人數還可能加倍。
這項技術受到國內外許多藥廠的矚目，「目前我們技轉給美國的奈米巨碩醫學公司（Nanomega Medical），與他們合作。」宋信文說，研究團隊現在大概擁有三十項專利，還有一些項目正在申請。然而，申請到專利並不表示研究成果真的能受到應用，畢竟所有藥品的開發都需要經過重重考驗，才能確定不會對人體造成負面影響，開發新藥物到上市的時程往往超過十年。儘管上市遙遙無期，但經由媒體披露的研究成果激勵人心，對病患來說還是一線希望。
宋信文個性低調，即使研究成果獲得極大矚目，他還是盡量避免曝光，連國內媒體採訪都推派研究助理出面。他說他不是故作清高，沒有做太多宣傳，也只是不希望讓病患太早抱著幻想，例如他就對那位七歲病童的媽媽感到很抱歉與無奈。對於研究者來說，研究的目標不是貪圖什麼利益，「最大的期望就是我們發展的技術除了能夠發表學術論文，還希望將來能夠應用在臨床上，對這麼多的病人有貢獻，這就是我們最大的期望和願望了。」
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出處：遠流出版《奈米科技最前線：材料、光電、生醫、教育四大領域，台灣奈米科技研究新勢力》 |